Ｓ１Ｐ１アゴニストとして作用するジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イルカルボン酸誘導体

专利摘要:
本発明は、式（Ｉａ）のある特定の（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イルカルボン酸誘導体およびその薬学的に許容可能な塩に関し、それらは、例えば、Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニストとしての、有用な薬理学的特性を示す。本発明の化合物を含む薬学的組成物、ならびにＳ１Ｐ１関連障害、例えば、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中、挫瘡、微生物の感染または疾患およびウイルスの感染または疾患を処置する際に本発明の化合物および組成物を使用する方法もまた本発明によって提供される。
公开号:JP2011510073A
申请号:JP2010544326
申请日:2009-01-22
公开日:2011-03-31
发明作者:ブレット ウルマン，；アンドリュー；エム． カワサキ，；ロバート；エム． ジョーンズ，；ラルス ソレセン，；ダニエル；ジェイ． ブザード，；ジェーン；ブイ． ムーディー，；ルイス；エー． ロペス，
申请人:アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド；
IPC主号:C07D487-04

专利说明:

[0001] 本発明は、式（Ｉａ）のある特定の（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イルカルボン酸誘導体およびその薬学的に許容可能な塩に関し、それらは、例えば、Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニストとして、有用な薬理学的特性を示す。本発明の化合物を含む薬学的組成物、ならびにＳ１Ｐ１関連障害、例えば、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中、挫瘡、微生物の感染または疾患およびウイルスの感染または疾患を処置する際に本発明の化合物および組成物を使用する方法もまた本発明によって提供される。]
背景技術

[0002] 発明の背景
本発明は、例えば、白血球輸送の調節、二次リンパ組織内へのリンパ球の隔離および／または脈管の完全性の増大によって、少なくとも免疫抑制性、抗炎症性および／または止血性の活性を有するＳ１Ｐ１レセプターアゴニストである化合物に関する。]
[0003] 本願は、少なくとも自己免疫疾患および自己免疫障害、炎症性疾患および炎症性障害（例えば、急性および慢性の炎症状態）、移植片拒絶、癌ならびに／または脈管の完全性に根本的な欠陥を有する状態もしくは病的であり得るような血管新生（例えば、炎症、腫瘍の発達およびアテローム性動脈硬化症において生じ得るようなもの）に関連する状態に対して、全身性感染に対する免疫応答の機能障害などの副作用がより少ない状態で治療的な有効性を有する、経口的に利用可能であり得るような、免疫抑制剤に対して未だ満たされていないニーズに対処することに部分的に焦点を当てている。]
[0004] スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）レセプター１〜５は、７回膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役レセプターのファミリーを構成する。Ｓ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ５（以前は、それぞれ内皮分化遺伝子（ＥＤＧ）レセプター−１、−５、−３、−６および−８と呼ばれていた；非特許文献１）と称されるこれらのレセプターは、スフィンゴシンキナーゼによって触媒されるスフィンゴシンのリン酸化によって生成されるスフィンゴシン−１−リン酸による結合を介して活性化される。Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５レセプターは、Ｇｉを活性化するが、Ｇｑを活性化しないのに対し、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３レセプターは、ＧｉとＧｑの両方を活性化する。Ｓ１Ｐ３レセプターは、細胞内のカルシウムの増加に伴ってアゴニストに対して応答するが、Ｓ１Ｐ１レセプターは、応答しない。]
[0005] Ｓ１Ｐ１レセプターに対してアゴニスト活性を有するＳ１Ｐレセプターアゴニストは、リンパ球減少症（末梢リンパ球減少（ＰＬＬ）とも称される；非特許文献２）を迅速かつ可逆的に誘導すると示されている。これは、Ｔ細胞およびＢ細胞を二次リンパ組織（リンパ節およびパイエル板）内に隔離し、ゆえに炎症の部位および臓器移植片から離すことによる、臨床的に有用な免疫抑制に伴うものである（非特許文献３；非特許文献４）。例えば、リンパ節内へのこのリンパ球の隔離は、Ｔ細胞上のＳ１Ｐ１レセプターの、アゴニストによって駆動される同時発生的な機能的拮抗作用（これによって、Ｓ１Ｐがリンパ節からのＴ細胞の放出を調節する能力が低下する）およびリンパ節内皮上のＳ１Ｐ１レセプターの持続的な作動作用（その結果、リンパ球の遊出に対抗する関門機能が増大する）（非特許文献５；非特許文献６）の結果であると考えられる。リンパ球の隔離を達成するためにはＳ１Ｐ１レセプター単独の作動作用で十分であること（非特許文献７）およびこれが全身性感染に対する免疫応答の障害なしに生じること（非特許文献８；非特許文献９）が報告されている。]
[0006] 内皮Ｓ１Ｐ１レセプターの作動作用が脈管の完全性を高める際に広い役割を有することは、Ｓ１Ｐ１レセプターを、マウスの皮膚および肺における毛細管の完全性と関係づける研究によって裏付けられている（非特許文献１０）。脈管の完全性は、炎症性プロセス、例えば、急性肺損傷または呼吸窮迫症候群をもたらすような、敗血症、大外傷および外科術に由来し得るような炎症性プロセスによって損なわれ得る（非特許文献１１）。]
[0007] Ｓ１Ｐ１レセプターに対するアゴニスト活性を有する例示的なＳ１Ｐレセプターアゴニストは、現在、臨床試験中の免疫抑制剤であるＦＴＹ７２０（フィンゴリモド（ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ））である（非特許文献１２）。ＦＴＹ７２０は、インビボにおいてリン酸化されるプロドラッグとして作用する；そのリン酸化された誘導体は、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５レセプターに対するアゴニストである（しかし、Ｓ１Ｐ２レセプターに対してではない）（Ｃｈｉｂａ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０８：３０８−３１９，２００５）。ＦＴＹ７２０は、リンパ球減少症（末梢リンパ球減少（ＰＬＬ）とも称される；非特許文献２）を迅速かつ可逆的に誘導すると示されている。これは、Ｔ細胞およびＢ細胞を、二次リンパ組織（リンパ節およびパイエル板）内に隔離し、ゆえに炎症の部位および臓器移植片から離すことによる、臨床的に有用な免疫抑制に伴うものである（非特許文献３；非特許文献４）。]
[0008] 臨床試験において、ＦＴＹ７２０は、Ｓ１Ｐ３レセプターの作動作用に起因する有害事象（すなわち、一過性の無症候性徐脈）を誘発した（Ｂｕｄｄｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１３：１０７３−１０８３，２００２；非特許文献７；Ｏｇａｗａら、ＢＢＲＣ，３６１：６２１−６２８，２００７）。]
[0009] ＦＴＹ７２０は、少なくとも：自己免疫性心筋炎に対するラットモデルおよび急性ウイルス性心筋炎に対するマウスモデル（Ｋｉｙａｂａｙａｓｈｉら、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５：４１０−４１６，２０００；Ｍｉｙａｍｏｔｏら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，３７：１７１３−１７１８，２００１）；大腸炎を含む炎症性腸疾患に対するマウスモデル（Ｍｉｚｕｓｈｉｍａら、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．，１０：１８２−１９２，２００４；Ｄｅｇｕｃｈｉら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ，１６：６９９−７０３，２００６；Ｆｕｊｉｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２９１：Ｇ２６７−Ｇ２７４，２００６；Ｄａｎｉｅｌら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７８：２４５８−２４６８，２００７）；進行性メサンギウム増殖性糸球体腎炎に対するラットモデル（Ｍａｒｔｉｎｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２９２：Ｆ１７６１−Ｆ１７７０，２００７）；喘息に対するマウスモデル（Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストＳＥＷ２８７１を用いる研究に基づいて主にＳ１Ｐ１レセプターを介するものであると示唆されている）（Ｉｄｚｋｏら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１６：２９３５−２９４４，２００６）；気道炎症および気管支反応性亢進の誘導に対するマウスモデル（Ｓａｗｉｃｋａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７１；６２０６−６２１４，２００３）；アトピー性皮膚炎に対するマウスモデル（Ｋｏｈｎｏら、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２７：１３９２−１３９６，２００４）；虚血−再灌流損傷に対するマウスモデル（Ｋａｕｄｅｌら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ，３９：４９９−５０２，２００７）；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に対するマウスモデル（Ｏｋａｚａｋｉら、Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２９：７０７−７１６，２００２；Ｈｅｒｚｉｎｇｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，８：３２９−３３６，２００７）；関節リウマチに対するラットモデル（Ｍａｔｓｕｕｒａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３２３−３３１，２０００；Ｍａｔｓｕｕｒａら、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，４９：４０４−４１０，２０００）；自己免疫性ブドウ膜炎に対するラットモデル（Ｋｕｒｏｓｅら、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．，７０：７−１５，２０００）；Ｉ型糖尿病に対するマウスモデル（Ｆｕら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７３：１４２５−１４３０，２００２；Ｍａｋｉら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７４：１６８４−１６８６，２００２；Ｙａｎｇら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０７：３０−３５，２００３；Ｍａｋｉら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７９：１０５１−１０５５，２００５）；アテローム性動脈硬化症に対するマウスモデル（Ｎｏｆｅｒら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１５：５０１−５０８，２００７；Ｋｅｕｌら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２７：６０７−６１３，２００７）；外傷性脳損傷（ＴＢＩ）後の脳炎症性反応に対するラットモデル（Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，１１：３０７−３１４，２００７）；ならびに移植片冠状動脈疾患および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）に対するマウスモデル（Ｈｗａｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１００：１３２２−１３２９，１９９９；Ｔａｙｌｏｒら、Ｂｌｏｏｄ，１１０：３４８０−３４８８，２００７）において治療的な有効性を有すると報告されている。インビトロにおける結果から、ＦＴＹ７２０が、アルツハイマー病を含むβ−アミロイド関連炎症性疾患に対して治療的な有効性を有し得ることが示唆されている（Ｋａｎｅｉｄｅｒら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．，１８：３０９−３１１，２００４）。Ｓ１Ｐ１レセプターに対してアゴニスト活性を有するＳ１ＰレセプターアゴニストであるＫＲＰ−２０３は、自己免疫性心筋炎に対するラットモデルにおいて治療的な有効性を有すると報告されている（Ｏｇａｗａら、ＢＢＲＣ，３６１：６２１−６２８，２００７）。Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストＳＥＷ２８７１を用いて、内皮Ｓ１Ｐ１レセプターの作動作用が、Ｉ型糖尿病の脈管内皮における炎症促進性の単球／内皮の相互作用を妨げること（Ｗｈｅｔｚｅｌら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，９９：７３１−７３９，２００６）およびＴＮＦα媒介性の単球／内皮の相互作用から脈管構造を保護すること（Ｂｏｌｉｃｋら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２５：９７６−９８１，２００５）が示されている。]
[0010] そのうえ、ＦＴＹ７２０は、ヒト多発性硬化症に対するモデルである、ラットおよびマウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）において治療的な有効性を有すると報告されている（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７：２１４５３−２１４５７，２００２；Ｆｕｊｉｎｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０５：７０−７７，２００３；Ｗｅｂｂら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．，１５３：１０８−１２１，２００４；Ｒａｕｓｃｈら、Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２０：１６−２４，２００４；Ｋａｔａｏｋａら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ ＆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２：４３９−４４８，２００５；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１５：８４−１０５，２００７；非特許文献６；Ｂａｌａｔｏｎｉら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，７４：３０７−３１６，２００７）。さらに、ＦＴＹ７２０は、臨床試験において多発性硬化症に対して治療的な有効性を有すると見出されている。再発寛解型多発性硬化症に対する第ＩＩ相臨床試験において、ＦＴＹ７２０は、多発性硬化症を有する患者における磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって検出される病変の数および臨床的な疾患活性を減少させると見出された（Ｋａｐｐｏｓら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５５：１１２４−１１４０，２００６；非特許文献１２；Ｚｈａｎｇら、Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７：８４５−８５０，２００７；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１５：８４−１０５，２００７）。ＦＴＹ７２０は、現在、寛解再発型多発性硬化症の第ＩＩＩ相研究中である（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１５：８４−１０５，２００７；非特許文献６；Ｄｅｖら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１７：７７−９３，２００８）。]
[0011] 最近、ＦＴＹ７２０は、抗ウイルス活性を有すると報告された。特定のデータが、リンパ球脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）マウスモデルにおいて示されており、ここで、それらのマウスは、ＬＣＭＶのＡｒｍｓｔｒｏｎｇ株またはクローン１３株に感染していた（Ｐｒｅｍｅｎｋｏ−Ｌａｎｉｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ，４５４，８９４，２００８）。]
[0012] ＦＴＹ７２０は、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓに感染した樹状細胞が縦隔リンパ節に遊走するのを損なうことにより、その細菌の集落形成を減少させると報告されている。Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓは、野兎病、潰瘍腺性感染、呼吸器感染および腸チフス疾患に関連する（Ｅ．Ｂａｒ−Ｈａｉｍら、ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，４（１１）：ｅ１０００２１１．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｐａｔ．１０００２１１，２００８）。]
[0013] 短期間高用量のＦＴＹ７２０は、実験的自己免疫性網膜ブドウ膜炎において眼球の浸潤物を迅速に減少させるとも最近報告された。ＦＴＹ７２０は、初期の眼球の炎症に投与されると、迅速に網膜の損傷を妨げた。標的臓器の浸潤を妨げるだけでなく、既存の浸潤も減少させると報告された（Ｒａｖｅｎｅｙら、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２６（１０），１３９０，２００８）。]
[0014] Ｓ１Ｐ１レセプターの作動作用は、乏突起膠細胞前駆細胞の生存の増大に関係づけられている。乏突起膠細胞前駆細胞の生存は、再ミエリン化プロセスに必須の構成要素である。多発性硬化症の病変の再ミエリン化は、臨床的再発からの回復を促進すると考えられる（Ｍｉｒｏｎら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，６３：６１−７１，２００８；Ｃｏｅｌｈｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３２３：６２６−６３５，２００７；Ｄｅｖら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１７：７７−９３，２００８）。Ｓ１Ｐ１レセプターは、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）誘導性の乏突起膠細胞前駆細胞の有糸分裂誘発において役割を果たすとも示されている（Ｊｕｎｇら、Ｇｌｉａ，５５：１６５６−１６６７，２００７）。]
[0015] Ｓ１Ｐ１レセプターの作動作用は、脊髄損傷のラットモデルにおけるものを含む中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷領域に向かう神経幹細胞の遊走を媒介するとも報告されている（Ｋｉｍｕｒａら、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，２５：１１５−１２４，２００７）。]
[0016] Ｓ１Ｐ１レセプターの作動作用は、ケラチノサイト増殖の阻害に関係づけられており（Ｓａｕｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：３８４７１−３８４７９，２００４
）、これは、Ｓ１Ｐがケラチノサイト増殖を阻害するという報告と一致する（Ｋｉｍら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ，１６：８９−９５，２００４）。毛嚢の入口におけるケラチノサイトの過剰増殖（これは、その後、阻止されるようになり得る）および関連する炎症は、挫瘡の重大な病原因子である（Ｋｏｒｅｃｋら、Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０６：９６−１０５，２００３；Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｃｕｔｉｓ，７６：４−７，２００５）。]
[0017] ＦＴＹ７２０は、腫瘍の発達において生じ得るような病的な血管新生を阻害する際に治療的な有効性を有すると報告されている。ＦＴＹ７２０による血管新生の阻害は、Ｓ１Ｐ１レセプターの作動作用に関与すると考えられる（Ｏｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８２；９０８２−９０８９，２００７；Ｓｃｈｍｉｄら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０１：２５９−２７０，２００７）。ＦＴＹ７２０は、メラノーマのマウスモデルにおいて原発性および転移性の腫瘍成長を阻害することに対して治療的な有効性を有すると報告されている（ＬａＭｏｎｔａｇｎｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６６：２２１−２３１，２００６）。ＦＴＹ７２０は、転移性の肝細胞癌に対するマウスモデルにおいて治療的な有効性を有すると報告されている（Ｌｅｅら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１１：８４５８８４６６，２００５）。]
[0018] マウスへのＦＴＹ７２０の経口投与が、血管新生、炎症および病理学的な状態（例えば、敗血症、低酸素症および固形腫瘍成長）に関連する重要なプロセスであるＶＥＧＦ誘導性の血管透過性を強力に阻止すると報告されている（Ｔ Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（４７），４７２８１−４７２９０，２００３）。]
[0019] シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６（カルシニューリンインヒビター）は、移植された臓器の拒絶を妨げるために使用される薬である。それらは、移植片拒絶を遅延させるかまたは抑制する際に有効であるが、シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６などの従来の免疫抑制剤は、腎毒性、神経毒性、β細胞毒性および胃腸の不快感を含むいくつかの望ましくない副作用を引き起こすことが知られている。例えば、移植された組織への同種抗原反応性Ｔ細胞の遊走を阻害することによって移植片の生着を延長するために、単剤治療として、または従来の免疫抑制剤との併用において、有効である、これらの副作用を伴わない臓器移植における免疫抑制剤に対して未だ満たされていないニーズが存在する。]
[0020] ＦＴＹ７２０は、単剤治療と、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびＲＡＤ（ｍＴＯＲインヒビター）を含む従来の免疫抑制剤との相乗的な併用との両方において、移植片拒絶において治療的な有効性を有すると示されている。ＦＴＹ７２０は、従来の免疫抑制剤であるシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびＲＡＤとは異なり、全般的な免疫抑制を誘導することなく、移植片の生着の延長に対して有効性を有することが示されており、そして薬物の作用におけるこの違いは、その併用について観察された相乗作用に関連性があると考えられる（非特許文献９；非特許文献８）。]
[0021] Ｓ１Ｐ１レセプターの作動作用は、マウスおよびラットの皮膚同種移植片モデルにおいて同種移植片の生着を延長することに対して治療的な有効性を有すると報告されている（Ｌｉｍａら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ．，３６：１０１５−１０１７，２００４
；Ｙａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１６：３６７９−３６８３，２００６）。ＦＴＹ７２０は、ラット心臓同種移植片モデルにおいて同種移植片の生着を延長することに対して治療的な有効性を有すると報告されている（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４：２５２−２５５，１９９６）。ＦＴＹ７２０は、シクロスポリンＡと相乗的に作用することにより、ラット皮膚同種移植片の生着を延長すること（Ｙａｎａｇａｗａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６０：５４９３−５４９９，１９９８）、シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６と相乗的に作用することにより、ラット心臓同種移植片の生着を延長すること、ならびにシクロスポリンＡと相乗的に作用することにより、イヌ腎臓同種移植片の生着およびサル腎臓同種移植片の生着を延長すること（Ｃｈｉｂａら、Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３：１１−１９，２００６）が報告されている。Ｓ１ＰレセプターアゴニストであるＫＲＰ−２０３は、ラット皮膚同種移植片モデルにおいて、およびラット心臓同種移植片モデルにおける単剤治療と、シクロスポリンＡとの相乗的な併用との両方において、同種移植片の生着を延長することに対して治療的な有効性を有すると報告されている（Ｓｈｉｍｉｚｕら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１１：２２２−２２９，２００５）。ＫＲＰ−２０３は、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ；その活性な代謝産物が、プリン生合成のインヒビターであるミコフェノール酸であるプロドラッグ）との併用において、ラット腎臓同種移植片モデルとラット心臓同種移植片モデルの両方において同種移植片の生着を延長することに対して治療的な有効性を有するとも報告されている（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｊ．Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５：３０２−２０９，２００６；Ｆｕｊｉｓｈｉｒｏら、Ｊ．Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５：８２５−８３３，２００６）。Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニストであるＡＵＹ９５４は、治療量以下の用量のＲＡＤ００１（Ｃｅｒｔｉｃａｎ／Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、ｍＴＯＲインヒビター）との併用において、ラット心臓同種移植片の生着を延長し得ると報告されている（Ｐａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１３：１２２７−１２３４，２００６）。ラット小腸同種移植片モデルにおいて、ＦＴＹ７２０は、シクロスポリンＡと相乗的に作用することにより、小腸同種移植片の生着を延長すると報告されている（Ｓａｋａｇａｗａら、Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３：１６１−１６８，２００４）。ＦＴＹ７２０は、マウス膵島移植片モデルにおいて（Ｆｕら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７３：１４２５−１４３０，２００２；Ｌｉｕら、Ｍｉｃｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，２７：３００−３０４；２００７）、およびヒト膵島細胞を用いてヒト膵島機能に対して有害な効果がないことを証明する研究において（Ｔｒｕｏｎｇら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７：２０３１−２０３８，２００７）、治療的な有効性を有すると報告されている。]
[0022] ＦＴＹ７２０は、プロスタグランジン合成に依存しない神経因性疼痛に対するスペア（ｓｐａｒｅｄ）神経損傷モデルにおいて侵害受容性行動を減少させると報告されている（Ｏ．Ｃｏｓｔｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １２（３），９９５−１００４，２００８）。]
[0023] ＦＴＹ７２０は、マウスの接触過敏症（ＣＨＳ）の惹起を損なうと報告されている。感作段階においてＦＴＹ７２０で処置されたマウスからの免疫化されたリンパ節細胞の養子移入は、レシピエントにおいてＣＨＳ応答を誘導することが実質的にできなかった（Ｄ．Ｎａｋａｓｈｉｍａら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（１２８（１２），２８３３−２８４１，２００８）。]
[0024] ＦＴＹ７２０の予防的な経口投与（１ｍｇ／ｋｇ、１週間に３回）によって、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて実験的自己免疫性重症筋無力症（ＥＡＭＧ）の発症が完全に妨げられたことが報告されている（Ｔ．Ｋｏｈｏｎｏら、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２８（４），７３６−７３９，２００５）。]
[0025] １つの実施形態において、本発明は、Ｓ１Ｐ３レセプターに対して選択性を有するＳ１Ｐ１レセプターのアゴニストである化合物を包含する。Ｓ１Ｐ１レセプターではなくＳ１Ｐ３レセプターは、徐脈に直接関係づけられている（非特許文献７）。少なくともＳ１Ｐ３レセプターに対して選択的なＳ１Ｐ１レセプターアゴニストは、高い治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）によって、より高い用量に対してより良好な耐容性が可能となり、ゆえに、治療としての有効性が改善されるということが理由で、現在の治療に対して利点を有する。本発明は、Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニストであり、かつ徐脈に対して活性を示さないかまたは実質的に示さない、化合物を包含する。]
[0026] Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストは、免疫系の抑制またはＳ１Ｐ１レセプターの作動作用が適切である状態（例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患および自己免疫障害、炎症性疾患および炎症性障害、ならびに脈管の完全性に根本的な欠陥を有する状態または病的であり得るような血管新生に関連する状態）を処置するためまたは予防するために有用である。]
[0027] １つの実施形態において、本発明は、良好で全体的な物理的特性および生物学的活性を有し、かつ実質的に少なくとも、Ｓ１Ｐ１レセプターにおいて活性を有する以前の化合物の有効性を有する、Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニストである化合物を包含する。]
[0028] 本願全体にわたるいずれの参考文献の引用も、そのような参考文献が本願に対する従来技術であるという承認として解釈されるべきでない。]
先行技術

[0029] Ｃｈｕｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，（２００２）５４：２６５−２６９
Ｈａｌｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（２００４）１４：３３５１−３３５５
Ｒｏｓｅｎら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，（２００３）１９５：１６０−１７７
Ｓｃｈｗａｂら、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２００７）８：１２９５−１３０１
Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎら、Ｎａｔｕｒｅ，（２００４）４２７：３５５−３６０
Ｂａｕｍｒｕｋｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，（２００７）１６：２８３−２８９
Ｓａｎｎａら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，（２００４）２７９：１３８３９−１３８４８
Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，（２００１）７２：７６４−７６９
Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ．，（２００１）３３：５３０−５３１
Ｓａｎｎａら、Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，（２００６）２：４３４−４４１
Ｊｏｈａｎ Ｇｒｏｅｎｅｖｅｌｄ，Ｖａｓｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（２００３）３９：２４７−２５６
Ｍａｒｔｉｎｉら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，（２００７）１６：５０５−５１８]
課題を解決するための手段

[0030] 発明の要旨
本発明は、式（Ｉａ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物を包含し：]
[0031] ここで：
ｎは、０または１であり；
Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群から選択される１つの置換基で必要に応じて置換されるか、または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択される隣接する２つの基は、その両方が結合している原子と一体となって、１つまたは２つのハロゲン原子で必要に応じて置換される５員または６員のヘテロシクリル環を形成し；そして
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、フルオロおよびクロロからなる群から選択される。]
[0032] 本発明の化合物は、例えば、白血球輸送の調節、二次リンパ組織内へのリンパ球の隔離および／または脈管の完全性の増大によって、少なくとも免疫抑制性、抗炎症性および／または止血性の活性を有するＳ１Ｐ１レセプターアゴニストである化合物を包含する。]
[0033] Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストは、免疫系の抑制またはＳ１Ｐ１レセプターの作動作用が適切である状態（例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患および自己免疫障害、炎症性疾患および炎症性障害（例えば、急性および慢性の炎症状態）、癌、ならびに脈管の完全性に根本的な欠陥を有する状態または病的であり得るような血管新生（例えば、炎症、腫瘍の発達およびアテローム性動脈硬化症において生じ得るようなもの）に関連する状態）を処置するためまたは予防するために有用である。免疫系の抑制またはＳ１Ｐ１レセプターの作動作用が適切であるそのような状態としては、リンパ球によって媒介される疾患および障害、脈管の完全性に根本的な欠陥を有する状態、自己免疫疾患および自己免疫障害、炎症性疾患および炎症性障害（例えば、急性および慢性の炎症状態）、細胞、組織または実質臓器の移植片の（急性または慢性の）拒絶、関節炎（乾癬性関節炎および関節リウマチを含む）、糖尿病（Ｉ型糖尿病を含む）、脱髄性疾患（多発性硬化症を含む）、虚血−再灌流損傷（腎虚血および心虚血−再灌流損傷を含む）、炎症性皮膚疾患（乾癬を含む）、アトピー性皮膚炎、挫瘡、過剰増殖性皮膚疾患（挫瘡を含む）、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ）、喘息、ブドウ膜炎、心筋炎、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、脳炎症（アルツハイマー病および外傷性脳損傷後の脳炎症性反応を含む）、脊髄損傷または脳梗塞を含む中枢神経系疾患、病的な血管新生（原発性および転移性の腫瘍成長において生じ得るようなものを含む）、関節リウマチ、糖尿病性網膜症およびアテローム性動脈硬化症、癌、慢性肺疾患、急性肺損傷、急性呼吸器疾患症候群、敗血症、虚血傷害（心筋梗塞および脳卒中を含む）などが挙げられる。]
[0034] 本発明の１つの局面は、本発明の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関係する。]
[0035] 本発明の１つの局面は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプターに関連する障害を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。]
[0036] 本発明の１つの局面は、個体におけるリンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。]
[0037] 本発明の１つの局面は、個体における自己免疫疾患または自己免疫障害を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。]
[0038] 本発明の１つの局面は、個体における炎症性疾患または炎症性障害を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。]
[0039] 本発明の１つの局面は、個体における癌を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。]
[0040] 本発明の１つの局面は、個体における障害を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで、前記障害は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中および挫瘡からなる群から選択される。]
[0041] 本発明の１つの局面は、個体における乾癬を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。]
[0042] 本発明の１つの局面は、個体における関節リウマチを処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。]
[0043] 本発明の１つの局面は、個体におけるクローン病を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。]
[0044] 本発明の１つの局面は、個体における移植片拒絶を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。]
[0045] 本発明の１つの局面は、個体における多発性硬化症を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。]
[0046] 本発明の１つの局面は、個体における全身性エリテマトーデスを処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。]
[0047] 本発明の１つの局面は、個体における潰瘍性大腸炎を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。]
[0048] 本発明の１つの局面は、個体におけるＩ型糖尿病を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。]
[0049] 本発明の１つの局面は、個体における挫瘡を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。]
[0050] 本発明の１つの局面は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプターに関連する疾患または障害を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで、前記障害は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、炎症性疾患または炎症性障害、癌、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中および挫瘡からなる群から選択される。]
[0051] 本発明の１つの局面は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプターに関連するＳ１Ｐ１レセプターに関連する疾患または障害を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで、前記Ｓ１Ｐ１レセプターに関連する障害は、微生物の感染もしくは疾患またはウイルスの感染もしくは疾患である。]
[0052] 本発明の１つの局面は、個体における胃炎を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。]
[0053] 本発明の１つの局面は、個体における多発性筋炎を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。]
[0054] 本発明の１つの局面は、個体における甲状腺炎を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。]
[0055] 本発明の１つの局面は、個体における白斑を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。]
[0056] 本発明の１つの局面は、個体における肝炎を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。]
[0057] 本発明の１つの局面は、個体における胆汁性肝硬変を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。]
[0058] 本発明の１つの局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0059] 本発明の１つの局面は、リンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0060] 本発明の１つの局面は、自己免疫疾患または自己免疫障害を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0061] 本発明の１つの局面は、炎症性疾患または炎症性障害を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0062] 本発明の１つの局面は、癌を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0063] 本発明の１つの局面は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中および挫瘡からなる群から選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0064] 本発明の１つの局面は、乾癬を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0065] 本発明の１つの局面は、関節リウマチを処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0066] 本発明の１つの局面は、クローン病を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0067] 本発明の１つの局面は、移植片拒絶を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0068] 本発明の１つの局面は、多発性硬化症を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0069] 本発明の１つの局面は、全身性エリテマトーデスを処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0070] 本発明の１つの局面は、潰瘍性大腸炎を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0071] 本発明の１つの局面は、Ｉ型糖尿病を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0072] 本発明の１つの局面は、挫瘡を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0073] 本発明の１つの局面は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、炎症性疾患または炎症性障害、癌、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中および挫瘡からなる群から選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0074] 本発明の１つの局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係し、ここで、前記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、微生物の感染もしくは疾患またはウイルスの感染もしくは疾患である。]
[0075] 本発明の１つの局面は、胃炎を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0076] 本発明の１つの局面は、多発性筋炎を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0077] 本発明の１つの局面は、甲状腺炎を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0078] 本発明の１つの局面は、白斑を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0079] 本発明の１つの局面は、肝炎を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0080] 本発明の１つの局面は、胆汁性肝硬変を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。]
[0081] 本発明の１つの局面は、治療によってヒトまたは動物の身体を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0082] 本発明の１つの局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0083] 本発明の１つの局面は、リンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0084] 本発明の１つの局面は、自己免疫疾患または自己免疫障害を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0085] 本発明の１つの局面は、炎症性疾患または炎症性障害を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0086] 本発明の１つの局面は、癌を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0087] 本発明の１つの局面は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中および挫瘡からなる群から選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0088] 本発明の１つの局面は、乾癬を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0089] 本発明の１つの局面は、関節リウマチを処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0090] 本発明の１つの局面は、クローン病を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0091] 本発明の１つの局面は、移植片拒絶を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0092] 本発明の１つの局面は、多発性硬化症を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0093] 本発明の１つの局面は、全身性エリテマトーデスを処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0094] 本発明の１つの局面は、潰瘍性大腸炎を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0095] 本発明の１つの局面は、Ｉ型糖尿病を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0096] 本発明の１つの局面は、挫瘡を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0097] 本発明の１つの局面は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、炎症性疾患または炎症性障害、癌、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中および挫瘡からなる群から選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0098] 本発明の１つの局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係し、ここで、前記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、微生物の感染もしくは疾患またはウイルスの感染もしくは疾患である。]
[0099] 本発明の１つの局面は、胃炎を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0100] 本発明の１つの局面は、多発性筋炎を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0101] 本発明の１つの局面は、甲状腺炎を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0102] 本発明の１つの局面は、白斑を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0103] 本発明の１つの局面は、肝炎を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0104] 本発明の１つの局面は、胆汁性肝硬変を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。]
[0105] 本発明の１つの局面は、本発明の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを混合する工程を包含する、組成物を調製するためのプロセスに関係する。]
[0106] 本明細書中に開示される本発明のこれらおよび他の局面は、本特許の開示が進むにつれてより詳細に示される。]
図面の簡単な説明

[0107] 図１は、Ｓ１Ｐ３レセプターにおけるアゴニスト活性に対する細胞性／機能的Ｃａ２＋アッセイを示している。カルシウムイオノフォアＡ２３１８７は、明白なアゴニスト活性を示すが、本発明の代表的な化合物である化合物２（エナンチオマー１）は、実質的にほとんど活性を示さないか活性を示さない。
図２は、マウスにおいて、化合物１がビヒクルと比べて末梢リンパ球を減少させる能力を示している。
図３は、化合物２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物２の分割の後に単離されたもの、実施例１．２５において報告されている条件について１４．９分という保持時間を有する）がビヒクルと比べて実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）において有効性を有する能力を測定した実験の結果を示している。
図４は、３つの異なる用量の化合物２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物２の分割の後に単離されたもの、実施例１．２５において報告されている条件について１４．９分という保持時間を有する）がビヒクルと比べてラットの平均足首直径を減少させる能力を測定した実験の結果を示している。
図５は、３つの異なる用量の化合物２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物２の分割の後に単離されたもの、実施例１．２５において報告されている条件について１４．９分という保持時間を有する）がビヒクルと比べてマウスにおいて同種移植片拒絶を減少させる能力を測定した実験の結果を示している。
図６は、化合物２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物２の分割の後に単離されたもの、実施例１．２５において報告されている条件について１４．９分という保持時間を有する）がビヒクルと比べてマウスにおいて血糖濃度を低下させる能力を測定した実験の結果を示している。
図７は、「ｎ」が１である式（Ｉａ）の化合物の調製において有用なＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル中間体を調製するための一般合成スキームを示している。
図８は、「ｎ」が０である式（Ｉａ）の化合物の調製において有用なＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル中間体を調製するための一般合成スキームを示している。
図９は、「ｎ」が０である式（Ｉａ）の化合物の調製において有用なＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル中間体を調製するための一般合成スキームを示している。
図１０は、式（Ｉａ）の化合物を調製するための一般合成スキームを示している。この合成スキームは、カルボン酸または酸塩化物と、Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル中間体との結合およびその後のオキサジアゾール環の形成により、エステル中間体を提供することを示している。これらのエステルは、当該分野で公知の（ｋｎｏｗ）方法を用いて式（Ｉａ）の化合物に変換され得、例えば、ｔ−ブチル（ｂｕｙｌ）エステルは、チオアニソールの存在下または非存在下において、ＴＦＡなどの酸で処理することによってカルボン酸に変換され、アルキルエステルは、塩基（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなど）で処理することによってカルボン酸に変換される。
図１１は、アリール環およびヘテロアリール環を改変するための３つの一般的な経路を示している。第１の経路は、アルコールをフルオロピリジンまたはクロロピリジンに付加することにより、エーテルが得られることを示している。第２の経路は、ＰＰｈ３およびＤＥＡＤまたはＤＩＡＤを用いるエーテルの形成を示している。第３の経路は、Ｐｄ（０）で触媒されるアルキル結合を示している。各経路は、その後、式（Ｉａ）の化合物に変換されるエステルを提供する。
図１２は、エステル中間体に存在するアリール環およびヘテロアリール環を改変するための２つの一般的な経路を示している。第１の経路は、Ｐｄ（０）で触媒されるヘテロアリール結合によりエーテルを提供することを示している。第２の経路は、Ｐｄ（０）で触媒される結合によりアルキンを提供することを示しており、必要に応じて還元されることにより、対応するアルキル基が提供され得る。各経路は、その後、式（Ｉａ）の化合物に変換されるエステルを提供する。] 図１ 図１０ 図１１ 図１２ 図２ 図３ 図４ 図５ 図６ 図７
[0108] 発明の詳細な説明
定義
明確にするためおよび一貫性のために、本特許文書全体を通じて、以下の定義を使用する。]
[0109] 用語「アゴニスト」は、Ｓ１Ｐ１レセプターなどのＧタンパク質共役レセプターと相互作用し、それを活性化し、そしてそれにより、そのレセプターに特徴的な生理学的応答または薬理学的応答を開始し得る部分のことを意味すると意図される。例えば、アゴニストは、そのレセプターに結合すると細胞内応答を活性化するか、または膜へのＧＴＰの結合を増強する。ある特定の実施形態において、本発明におけるアゴニストは、持続性のＳ１Ｐ１レセプター内部移行（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｌｚａｔｉｏｎ）を促進することができるＳ１Ｐ１レセプターアゴニストである（例えば、Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎら、Ｎａｔｕｒｅ，４２７，３５５，２００４を参照のこと）。]
[0110] 用語「アンタゴニスト」は、アゴニスト（例えば、内在性リガンド）と同じ部位においてレセプターに競合的に結合するが、そのレセプターの活性型によって開始される細胞内の応答を活性化せず、それにより、アゴニストまたは部分的アゴニストによる細胞内応答を阻害し得る部分（ｍｏｉｅｔｉｙ）のことを意味すると意図される。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分的アゴニストの非存在下において観察されるベースラインの細胞内の応答を減少させない。]
[0111] 用語「処置の必要のある」および用語「その必要のある」は、処置について言及しているとき、個体または動物が処置を必要とするかまたは処置の恩恵を受けると介護者（例えば、ヒトの場合は、医師、看護師、ナースプラクティショナーなど；非ヒト哺乳動物を含む動物の場合は、獣医師）によってなされる判断のことを意味するために交換可能に使用される。この判断は、介護者の専門知識の領域内であるが、本発明の化合物によって処置可能な疾患、状態または障害の結果としてその個体または動物が病気であるかまたは病気になり得るという情報を含む、種々の因子に基づいてなされる。したがって、本発明の化合物は、保護的または予防的な様式で使用され得るか；または本発明の化合物は、その疾患、状態または障害を軽減するか、阻害するか、または回復させるために使用され得る。]
[0112] 用語「個体」は、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを含む任意の動物のことを意味すると意図される。]
[0113] 用語「インバースアゴニスト」は、内在型のレセプターまたは恒常的活性型のレセプターに結合して、アゴニストまたは部分的アゴニストの非存在下において観察される通常の基礎レベルの活性より低い、活性型のレセプターによって開始されるベースラインの細胞内応答を阻害するか、または膜へのＧＴＰ結合を減少させる部分のことを意味すると意図される。いくつかの実施形態において、そのベースラインの細胞内応答は、インバースアゴニストの非存在下におけるベースライン応答と比べて、インバースアゴニストの存在下において少なくとも３０％、少なくとも５０％または少なくとも７５％阻害される。]
[0114] 用語「調節するかまたは調節している」は、特定の活性、機能または分子の量、質、応答または効果の増加または減少のことを意味すると意図される。]
[0115] 用語「薬学的組成物」は、本発明の化合物の塩、溶媒和物および水和物を含むがこれらに限定されない少なくとも１つの活性成分を含む（それにより、その組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）における特定の効果的な結果について調査に基づいて分析できる）組成物のことを意味すると意図される。当業者は、当業者のニーズに基づいて、活性成分が所望の効果的な結果を有するか否かを判定するために適切な手法を理解し、認識するだろう。]
[0116] 用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医者もしくは他の臨床医または介護者あるいは個人によって調べられている組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的または薬物的な応答を誘発する、活性な化合物または医薬品の量のことを意味すると意図され、その応答の誘発には、以下：
（１）疾患を予防すること、例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすいかもしれないが、その疾患の病状または総体的症状をまだ経験していないかまたは示していない個体において、その疾患、状態または障害を予防すること
（２）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態または障害の病状または総体的症状を経験しているかまたは示している個体において、その疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、その病状および／または総体的症状のさらなる進展を停止すること）；および
（３）疾患を回復すること、例えば、疾患、状態または障害の病状または総体的症状を経験しているかまたは示している個体において、その疾患、状態または障害を回復すること（すなわち、その病状および／または総体的症状を逆転すること）
のうちの１つ以上が含まれる。]
[0117] 化学基、部分またはラジカル
用語「Ｃ１−Ｃ６アシル」は、カルボニル基の炭素に接着されたＣ１−Ｃ６アルキルラジカルのことを意味すると意図され、ここで、アルキルの定義は、本明細書中に記載されている定義と同じ定義を有し；いくつかの例としては、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ピバロイル、ペンタノイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0118] 用語「Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ」は、酸素原子に接着されたアシルラジカルのことを意味すると意図され、ここで、アシルは、本明細書中に記載されている定義と同じ定義を有し；いくつかの実施形態は、アシルオキシがＣ１−Ｃ５アシルオキシであるときであり、いくつかの実施形態は、アシルオキシがＣ１−Ｃ６アシルオキシであるときである。いくつかの例としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、ｉｓｏ−ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0119] 用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、酸素原子に直接接着されている、本明細書中に定義されるようなＣ１−Ｃ６アルキルラジカルのことを意味すると意図され、いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素であり、そしていくつかの実施形態は、１または２個の炭素である。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどが挙げられる。]
[0120] 用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ」は、アミド基の炭素に接着された単一のＣ１−Ｃ６アルコキシ基のことを意味すると意図され、ここで、アルコキシは、本明細書中に見られる定義と同じ定義を有する。そのＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基は、以下：]
[0121] によって表され得る。]
[0122] 用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素を含む直鎖または分枝鎖の炭素ラジカルのことを意味すると意図される。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素であり、そしていくつかの実施形態は、１または２個の炭素である。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0123] 用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド」または「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド」は、アミド基の炭素または窒素に接着された単一のＣ１−Ｃ６アルキル基のことを意味すると意図され、ここで、アルキルは、本明細書中に見られる定義と同じ定義を有する。そのＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基は、以下：]
[0124] によって表され得る。例としては、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−ｉｓｏ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｉｓｏ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0125] 用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−を有するスルホキシドラジカルの硫黄に接着されたＣ１−Ｃ６アルキルラジカルのことを意味すると意図され、ここで、そのアルキルラジカルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｉｓｏ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｉｓｏ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0126] 用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド」は、以下に示される基：]
[0127] のことを意味すると意図され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。]
[0128] 用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−を有するスルホンラジカルの硫黄に接着されたＣ１−Ｃ６アルキルラジカルのことを意味すると意図され、ここで、そのアルキルラジカルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉｓｏ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｉｓｏ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0129] 用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ」は、硫黄原子（すなわち、−Ｓ−）に接着されたＣ１−Ｃ６アルキルラジカルのことを意味すると意図され、ここで、そのアルキルラジカルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例としては、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、ｉｓｏ−プロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、ｉｓｏ−ブチルスルファニル、ｔ−ブチルスルファニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0130] 用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−の基のことを意味すると意図され、ここで、一方または両方の窒素が、同じかまたは異なるＣ１−Ｃ６アルキル基で置換され、ここで、アルキルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。アルキルウレイルの例としては、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−などが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0131] 用語「アミノ」は、基−ＮＨ２のことを意味すると意図される。]
[0132] 用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ」は、−ＮＨ−ラジカルに接着された１つのアルキルラジカルのことを意味すると意図され、ここで、そのアルキルラジカルは、本明細書中に記載される意味と同じ意味を有する。いくつかの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉｓｏ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｉｓｏ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態は、「Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ」である。]
[0133] 用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素を含む芳香族環ラジカルのことを意味すると意図される。例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。]
[0134] 用語「カルボ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」は、カルボン酸のＣ１−Ｃ６アルキルエステルのことを意味すると意図され、ここで、そのアルキル基は、本明細書中に定義されているとおりである。例としては、カルボメトキシ［−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３］、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−ｉｓｏ−ブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−ｉｓｏ−ペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ｎｅｏ−ペントキシ、カルボ−ｎ−ヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0135] 用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合および２〜６個の炭素を含むラジカルのことを意味すると意図される。いくつかの例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0136] 用語「カルボキサミド」は、基−ＣＯＮＨ２のことを意味すると意図される。]
[0137] 用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、基−ＣＯ２Ｈのことを意味すると意図され；カルボン酸基とも称される。]
[0138] 用語「シアノ」は、基−ＣＮのことを意味すると意図される。]
[0139] 用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素を含む飽和環ラジカルのことを意味すると意図され；いくつかの実施形態は、３〜６個の炭素を含み；いくつかの実施形態は、３〜５個の炭素を含み；いくつかの実施形態は、５〜７個の炭素を含み；いくつかの実施形態は、３〜４個の炭素を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。]
[0140] 用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ」は、酸素原子に直接結合された３〜７個の炭素を含む飽和環ラジカルのことを意味すると意図される。いくつかの例としては、シクロプロピル−Ｏ−、シクロブチル−Ｏ−、シクロペンチル−Ｏ−、シクロヘキシル−Ｏ−などが挙げられる。]
[0141] 用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルチオ」は、硫黄原子に直接結合された３〜７個の炭素を含む飽和環ラジカルのことを意味すると意図される。いくつかの例としては、シクロプロピル−Ｓ−、シクロブチル−Ｓ−、シクロペンチル−Ｓ−、シクロヘキシル−Ｓ−などが挙げられる。]
[0142] 用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルスルフィニル」は、スルホキシド基に直接結合された３〜７個の炭素を含む飽和環ラジカルのことを意味すると意図される。いくつかの例としては、シクロプロピル−Ｓ（Ｏ）−、シクロブチル−Ｓ（Ｏ）−、シクロペンチル−Ｓ（Ｏ）−、シクロヘキシル−Ｓ（Ｏ）−などが挙げられる。]
[0143] 用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルスルホニル」は、スルホキシド基に直接結合された３〜７個の炭素を含む飽和環ラジカルのことを意味すると意図される。いくつかの例としては、シクロプロピル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロブチル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロペンチル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロヘキシル−Ｓ（Ｏ）２−などが挙げられる。]
[0144] 用語「Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ」は、同じかまたは異なるＣ１−Ｃ４アルキルラジカルのうちの２つで置換されたアミノ基のことを意味すると意図され、ここで、アルキルラジカルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。いくつかの例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態は、Ｃ２−Ｃ４ジアルキルアミノである。]
[0145] 用語「Ｃ２−Ｃ６ジアルキルカルボキサミド」または「Ｃ２−Ｃ６ジアルキルカルボキサミド」は、アミド基に接着された、同じかまたは異なる２つのアルキルラジカルのことを意味すると意図され、ここで、アルキルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。Ｃ２−Ｃ６ジアルキルカルボキサミドは、以下の基：]
[0146] によって表され得、ここで、Ｃ１−Ｃ３は、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。ジアルキルカルボキサミドの例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキサミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0147] 用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接接着された、本明細書中に定義されるようなＣ１−Ｃ６ハロアルキルのことを意味すると意図される。例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0148] 用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」は、本明細書中に定義されるようなＣ１−Ｃ６アルキル基のことを意味すると意図され、ここで、そのアルキルは、１つのハロゲンで置換されており（最大で完全に置換される）、完全に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、式ＣａＬ２ａ＋１（Ｌは、ハロゲンであり、「ａ」は、１、２、３、４、５または６である）によって表され得る。１つより多いハロゲンが存在するとき、それらは、同じであってもよいし、異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素であり、そしていくつかの実施形態は、１または２個の炭素である。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0149] 用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−を有するスルホキシド基の硫黄原子に接着されたＣ１−Ｃ６ハロアルキルラジカルのことを意味すると意図され、ここで、そのハロアルキルラジカルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例としては、トリフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0150] 用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−を有するスルホン基の硫黄原子に接着されたＣ１−Ｃ６ハロアルキルラジカルのことを意味すると意図され、ここで、ハロアルキルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例としては、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0151] 用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基のことを意味すると意図される。]
[0152] 用語「ヘテロアリール」は、１つの環、２つの縮合環または３つの縮合環であり得る、５〜１４個の芳香族環原子を含む芳香族環系のことを意味すると意図され、ここで、少なくとも１つの芳香族環原子は、例えば、限定されないが、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子であり、ここで、そのＮは、必要に応じて、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アシルまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換され得る。いくつかの実施形態は、５または６個の環原子、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルなどを含む。いくつかの実施形態は、８〜１４個の環原子、例えば、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルおよびイソベンゾフランなどを含む。]
[0153] 用語「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、３〜８個の環原子を含む非芳香族炭素環のことを意味すると意図され、ここで、１、２または３個の環原子が、例えば、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択されるヘテロ原子であり、ここで、そのＮは、必要に応じてＣ１−Ｃ４アルキル置換されるか、または本明細書中に記載されているとおりであり、そしてＳは、必要に応じて１または２個の酸素で置換される。いくつかの実施形態において、その窒素は、必要に応じてＣ１−Ｃ４アシルまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換され、そして環炭素原子は、必要に応じてオキソまたはチオオキソで置換され、それにより、カルボニル基またはチオカルボニル基が形成される。複素環式基は、任意の利用可能な環原子、例えば、環炭素、環窒素などに接着され得る／結合され得る。いくつかの実施形態において、複素環式基は、３、４、５、６または７員環である。複素環式基の例としては、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペルジン−１−イル、ピペルジン−２−イル、ピペルジン−３−イル、ピペルジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イル、チオモルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0154] 用語「ヒドロキシル」は、基−ＯＨのことを意味すると意図される。]
[0155] 用語「ニトロ」は、基−ＮＯ２のことを意味すると意図される。]
[0156] 用語「フェニル」は、基−Ｃ６Ｈ５のことを意味すると意図される。]
[0157] 用語「スルホンアミド」は、基−ＳＯ２ＮＨ２のことを意味すると意図される。]
[0158] 本発明の化合物：
本発明の１つの局面は、式（Ｉａ）のある特定の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0159] ここで：
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、ＺおよびＸは、本明細書中に記載される定義、前出および後掲の定義と同じ定義を有する。]
[0160] 明確にするために別個の実施形態の文脈において記載される本発明のある特定の特徴が、単一の実施形態において組み合わせとしても提供され得ることが認識される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において記載される本発明の様々な特徴は、別々に提供され得るか、または任意の適当な部分組み合わせとしても提供され得る。本明細書中に記載される一般化学式、例えば、（Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ、Ｉｇ、Ｉｉ、Ｉｋ、Ｉｍ、Ｉｏ、Ｉｑ、ＩＩａ、ＩＩｃ、ＩＩｅ、ＩＩｇ、ＩＩｉ、ＩＩｋ、ＩＩｍ、ＩＩｏ、ＩＩｑ、ＩＩＩａ）の中に含まれる変数（例えば、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲａＷ、ＺおよびＸ）によって表される化学基に関係する実施形態のすべての組み合わせは、各々およびすべての組み合わせが安定な化合物（すなわち、単離され得、特徴づけられ得、そして生物学的活性について試験され得る化合物）を生じる化合物を包含する程度に、そのような組み合わせが個別かつ明示的に列挙されているかのように、本発明によって明確に包含される。さらに、そのような変数を説明している実施形態に列挙される化学基のすべての部分組み合わせ、ならびに本明細書中に記載される使用および医療適用のすべての部分組み合わせもまた、化学基の各部分組み合わせおよびすべての部分組み合わせならびに使用および医療適用の部分組み合わせが、本明細書中で個別および明示的に列挙されているかのように、本発明によって明確に包含される。]
[0161] 本明細書中で使用されるとき、「置換される」は、化学基の少なくとも１つの水素原子が、非水素の置換基または基によって置き換えられることを示し、その非水素の置換基または基は、一価であり得るか、または二価であり得る。その置換基または基が二価であるとき、この基は、別の置換基または基でさらに置換されると理解される。本明細書中の化学基が、「置換される」とき、それは、最大原子価（ｆｕｌｌ ｖａｌａｎｃｅ）までの置換を有し得る；例えば、メチル基は、１、２または３つの置換基で置換され得、メチレン基は、１または２つの置換基によって置換され得、フェニル基は、１、２、３、４または５つの置換基で置換され得、ナフチル基は、１、２、３、４、５、６または７つの置換基で置換され得るなど。同様に、「１つ以上の置換基で置換される」とは、その基によって物理的に許容される置換基の総数以下の１種の置換基によるある基の置換のことを指す。さらに、ある基が、１つより多い基で置換されるとき、それらは、同一のものであり得るか、または異なるものであり得る。]
[0162] 本発明の化合物は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体も含む。互変異性体は、平衡状態であり得るか、または適切な置換によって１つの型に立体的に固定され得る。様々な互変異性体が、本発明の化合物の範囲内であると理解される。]
[0163] 本発明の化合物は、中間体および／または最終化合物に存在する原子のすべての同位体も含む。同位体には、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子が含まれる。例えば、水素の同位体としては、ジュウテリウムおよびトリチウムが挙げられる。]
[0164] 式（Ｉａ）および本明細書に関係する式の化合物が、１つ以上のキラル中心を有し得、ゆえにエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得ることが、理解され、認識される。本発明は、ラセミ体を含むがこれに限定されない、すべてのそのようなエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物まで拡張され、それらを包含すると理解される。別段述べられないかまたは示されない限り、式（Ｉａ）および本開示全体を通じて使用される式の化合物が、すべての個別のエナンチオマーおよびその混合物を表すと意図されると理解される。]
[0165] 変数「ｎ」
いくつかの実施形態において、ｎは、１である。]
[0166] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0167] ここで、式（Ｉｃ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。]
[0168] いくつかの実施形態において、ｎは、０である。]
[0169] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｅ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0170] ここで、式（Ｉｅ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。]
[0171] Ｒ１基
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。]
[0172] いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ピラゾール−１−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択される。]
[0173] Ｒ２基
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される。]
[0174] いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、メトキシ、メチルおよびクロロからなる群から選択される。]
[0175] いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。]
[0176] Ｒ３基およびＲ４基
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３およびＦからなる群から選択される。]
[0177] Ｒ３およびＲ４は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール環系のフェニル環上の３つの利用可能な位置のいずれかに結合され得ると理解され、詳細には、これらの位置は、以下の式：]
[0178] に図示されるようなＣ（５）、Ｃ（６）およびＣ（８）である。]
[0179] いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。]
[0180] いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。]
[0181] いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、両方ともがＨである。]
[0182] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｇ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0183] ここで、式（Ｉｇ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。]
[0184] Ｒ５基
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。]
[0185] いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。]
[0186] いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。]
[0187] Ｒ６基
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択される。]
[0188] いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イル、チオフェン−２−イルおよびピリジン−３−イルからなる群から選択される。]
[0189] いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。]
[0190] Ｒ７基
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択される。]
[0191] いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される。]
[0192] いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈである。]
[0193] Ｒ１およびＲ６基−縮合環置換
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ６は、その両方が結合している原子と一体となって、２つのハロゲン原子で必要に応じて置換される５員ヘテロシクリル環を形成する。]
[0194] いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ６は、その両方が結合している原子と一体となって、２つの酸素原子を含み、かつ２つのハロゲン原子で必要に応じて置換される、５員ヘテロシクリル環を形成する。]
[0195] Ｒ５およびＲ６基−縮合環置換
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、その両方が結合している原子と一体となって、２つのフッ素原子で置換される５員ヘテロシクリル環を形成する。]
[0196] いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、その両方が結合している原子と一体となって、２つの酸素原子を含み２つのハロゲン原子で置換される５員ヘテロシクリル環を形成する。]
[0197] Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７基
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択される隣接する２つの基は、その両方が結合している原子と一体となって、２つのハロゲン原子で必要に応じて置換される５員ヘテロシクリル環を形成する。]
[0198] いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。]
[0199] いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択される隣接する２つの基は、その両方が結合している原子と一体となって、２つの酸素原子を含み、かつ２つのハロゲン原子で必要に応じて置換される、５員ヘテロシクリル環を形成する。]
[0200] いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択される。]
[0201] Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７基に対するある特定の組み合わせ
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択される。]
[0202] いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ピラゾール−１−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メトキシ、メチルおよびクロロからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イル、チオフェン−２−イルおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される。]
[0203] いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ピラゾール−１−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イル、チオフェン−２−イルおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される。]
[0204] 変数Ｗ、ＺおよびＸ
いくつかの実施形態において、Ｗは、ＣＲ５であり；Ｚは、ＣＲ６であり；そしてＸは、ＣＲ７である。]
[0205] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0206] ここで、式（Ｉｉ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。]
[0207] いくつかの実施形態において、Ｗは、ＣＲ５であり；Ｚは、ＣＲ６であり；そしてＸは、Ｎである。]
[0208] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｋ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0209] ここで、式（Ｉｋ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。]
[0210] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｍ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0211] ここで、式（Ｉｍ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。]
[0212] いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｎであり；Ｚは、ＣＲ６であり；そしてＸは、Ｎである。]
[0213] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｏ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0214] ここで、式（Ｉｏ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。]
[0215] いくつかの実施形態において、Ｗは、ＣＲ５であり；Ｚは、Ｎであり；そしてＸは、ＣＲ７である。]
[0216] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｑ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0217] ここで、式（Ｉｑ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。]
[0218] ある特定の組み合わせ
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0219] ここで：
Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく、Ｚが、Ｎであるとき、Ｗは、ＣＲ５であり、そしてＸは、ＣＲ７であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか；
またはＲ１およびＲ６は、その両方が結合している原子と一体となって、２つのハロゲン原子で必要に応じて置換される５員ヘテロシクリル環を形成するか；
またはＲ５およびＲ６は、その両方が結合している原子と一体となって、２つのハロゲン原子で置換された５員ヘテロシクリル環を形成する。]
[0220] 本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0221] ここで：
Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく、Ｚが、Ｎであるとき、Ｗは、ＣＲ５であり、そしてＸは、ＣＲ７であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択される。]
[0222] 本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0223] ここで：
Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく、Ｚが、Ｎであるとき、Ｗは、ＣＲ５であり、そしてＸは、ＣＲ７であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メトキシ、メチルおよびクロロからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イル、チオフェン−２−イルおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される。]
[0224] 本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0225] ここで：
Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく、Ｚが、Ｎであるとき、Ｗは、ＣＲ５であり、そしてＸは、ＣＲ７であり；
Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ピラゾール−１−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イル、チオフェン−２−イルおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される。]
[0226] 本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0227] ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
そして
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか；または
Ｒ１、Ｒ５およびＲ６から選択される２つの隣接する基は、その両方が結合している原子と一体となって、２つのハロゲン原子で必要に応じて置換される５員ヘテロシクリル環を形成する。]
[0228] 本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0229] ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
そして
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択される。]
[0230] 本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0231] ここで：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、フルオロおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびテトラゾール−５−イルからなる群から選択されるか；または
Ｒ１およびＲ６は、その両方が結合している原子と一体となって、２つのフッ素原子で必要に応じて置換されるベンゾ［１，３］−ジオキソール基を形成するか；または
Ｒ５およびＲ６は、その両方が結合している原子と一体となって、２つのフッ素原子で置換されるベンゾ［１，３］−ジオキソール基を形成する。]
[0232] 本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0233] ここで：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、フルオロおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびテトラゾール−５−イルからなる群から選択される。]
[0234] 本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0235] ここで：
Ｒ６は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
そして
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。]
[0236] 本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0237] ここで：
Ｒ６は、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。]
[0238] 本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｇ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0239] ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択され；そして
Ｒ６は、シアノまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである。]
[0240] 本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｇ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0241] ここで：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、フルオロおよびヒドロキシルからなる群から選択され；そして
Ｒ６は、シアノまたはジフルオロメトキシである。]
[0242] 本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0243] ここで：
Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸのうちの少なくとも１つは、Ｎであるが、但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈである。]
[0244] 本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0245] ここで：
Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸのうちの少なくとも１つは、Ｎであるが、但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく；
Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメチル、クロロ、ピラゾール−１−イルおよびモルホリノからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メトキシおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、メチルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈである。]
[0246] 本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0247] ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；そして
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。]
[0248] 本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0249] ここで：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメチル、ピラゾール−１−イルおよびモルホリノからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メトキシおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；そして
Ｒ６は、Ｈ、メチルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される。]
[0250] Ｃ（１）環炭素立体化学
本発明の化合物は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドールと称される縮合三環式系を含む。−ＣＯ２Ｈ基（ｎ＝０）または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ基（ｎ＝１）が、それらの環のうちの１つに存在する。カルボン酸基または酢酸基が結合されている環炭素は、慣例によってＣ（１）環炭素と表示される。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール環系に含まれるＣ（１）環炭素に対する立体化学は、ＲまたはＳのいずれかであり得ると理解される。]
[0251] Ａ．Ｃ（１）環炭素「Ｒ」立体化学
いくつかの実施形態において、Ｃ（１）環炭素に対する立体化学は、Ｒである。]
[0252] 本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｋ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0253] ここで、式（ＩＩｋ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。]
[0254] 本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｍ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0255] ここで、式（ＩＩｍ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。]
[0256] 本発明のいくつかの実施形態は、以下の群：（Ｒ）−２−（７−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（６−シアノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−シアノ−５−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（４−メチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（５−メチルピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；および（Ｒ）−２−（７−（５−（５−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸から選択される１つ以上の化合物のすべての組み合わせを含む。]
[0257] Ｂ．Ｃ（１）環炭素「Ｓ」立体化学
いくつかの実施形態において、Ｃ（１）環炭素に対する立体化学は、Ｓである。]
[0258] 本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｏ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0259] ここで、式（ＩＩｏ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。]
[0260] 本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｑ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：]
[0261] ここで、式（ＩＩｑ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。]
[0262] 本発明のいくつかの実施形態は、以下の群：（Ｓ）−２−（７−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（６−シアノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−シアノ−５−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（４−メチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（５−メチルピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；および（Ｓ）−２−（７−（５−（５−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸から選択される１つ以上の化合物のすべての組み合わせを含む。]
[0263] エステルおよびプロドラッグ
本発明の１つの局面は、式（Ｉａ）の化合物の調製において有用な合成中間体および／または式（Ｉａ）の化合物の送達に有用なプロドラッグとしての式（ＩＩＩａ）の化合物に関係し：]
[0264] ここで：
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、ＸおよびＺは、本明細書中に記載される定義、前出および後掲の定義と同じ定義を有し、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。]
[0265] 本発明の１つの局面は、式（ＩＩＩａ）の化合物に関係する。]
[0266] いくつかの実施形態において、Ｒａは、ｔｅｒｔ−ブチルである。]
[0267] いくつかの実施形態において、Ｒａは、メチルである。]
[0268] 簡潔にするために、式（Ｉａ）の化合物と式（ＩＩＩａ）の化合物との間で共有される共通の変数、すなわち、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ＸおよびＺに関する本明細書中に記載される実施形態、前出および後掲の実施形態のすべては、それらの各々が式（ＩＩＩａ）に対する特定の言及によって本明細書によって個別に開示されているかのように、式（ＩＩＩａ）の化合物に適用されると認識される。]
[0269] 本発明の１つの局面は、式（Ｉａ）の化合物の調製において有用な合成中間体としての式（ＩＩＩａ）の化合物に関係する。]
[0270] 本発明の１つの局面は、Ｒａがｔｅｒｔ−ブチルである、表Ａ中の化合物などの本明細書中に記載される化合物および示される化合物のエステルとしての式（ＩＩＩａ）の化合物に関係する。]
[0271] 本発明の１つの局面は、Ｒａがメチルである、表Ａ中の化合物などの本明細書中に記載される化合物および示される化合物のエステルとしての式（ＩＩＩａ）の化合物に関係する。]
[0272] 本発明の１つの局面は、式（Ｉａ）の化合物の送達に有用なプロドラッグとしての式（ＩＩＩａ）の化合物に関係する。]
[0273] 本発明の１つの局面は、式（Ｉａ）の化合物のプロドラッグとして有用な式（ＩＩＩａ）の化合物に関係する。]
[0274] 本発明のいくつかの実施形態は、表Ａに示される以下の群から選択される１つ以上の化合物のすべての組み合わせを含む。]
[0275] ]
[0276] ]
[0277] ]
[0278] ]
[0279] ]
[0280] そのうえ、本発明の個別の化合物および化学的な部類、例えば、表Ａに見られる化合物（そのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む）は、そのすべての薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および特に水和物を包含する。]
[0281] 本発明は、本明細書中に開示される各化合物および一般式の各ジアステレオマー、各エナンチオマーならびにそれらの混合物を、それらの各々が各キラル炭素について特定の立体化学的な名称を用いて個別に開示されているかのように、包含すると理解される。個別の異性体の分離（例えば、キラルＨＰＬＣ、ジアステレオ異性混合物の再結晶などによって）または個別の異性体の選択的合成（例えば、鏡像異性の選択的な合成などによって）は、当業者に周知の様々な方法の適用によって達成される。]
[0282] 本発明の式（Ｉａ）の化合物は、当業者によって用いられる関連性のある公開されている文献の手順に従って調製され得る。これらの反応に対する例示的な試薬および手順は、本明細書中以後、実際に行った実施例に見られる。保護および脱保護は、一般に当該分野で公知の手順によって行われ得る（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９［Ｗｉｌｅｙ］を参照のこと；その全体が本明細書中で参考として援用される）。]
[0283] 薬学的組成物
本発明のさらなる局面は、本明細書中に記載されるような１つ以上の化合物および１つ以上の薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関係する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関係する。]
[0284] 本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に開示される化合物実施形態のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物および薬学的に許容可能なキャリアを混合する工程を包含する、薬学的組成物を生成する方法を含む。]
[0285] 処方物は、任意の適当な方法によって、典型的には、活性な化合物を液体もしくは微粉化された固体キャリアまたはその両方と、必要とされる割合で均一に混ぜ、次いで、必要であれば、得られた混合物を所望の形状に成形することによって、調製され得る。]
[0286] 従来の賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、許容可能な湿潤剤、錠剤化潤滑剤（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）および崩壊剤）は、経口投与用の錠剤およびカプセルにおいて使用され得る。経口投与用の液体調製物は、溶液、エマルジョン、水性または油性の懸濁液およびシロップの形態であり得る。あるいは、経口調製物は、使用前に水または別の適当な液体ビヒクルで再構成され得る乾燥粉末の形状であり得る。追加の添加剤（例えば、懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤および香料および着色料）が、その液体調製物に加えられ得る。非経口剤形は、本発明の化合物を適当な液体ビヒクルに溶解し、そしてその溶液を濾過滅菌した後、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、それらを密閉することによって、調製され得る。これらは、剤形を調製するための当該分野で周知の多くの適切な方法のごくわずかの例である。]
[0287] 本発明の化合物は、当業者に周知の手法を用いて薬学的組成物に製剤化され得る。本明細書中で述べられるキャリアの外に適当な薬学的に許容可能なキャリアは、当該分野で公知である；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（編者：Ｇｅｎｎａｒｏら）を参照のこと。]
[0288] 予防または処置において使用する場合、本発明の化合物は、代替の使用において、未加工の化学物質または純粋な化学物質として投与され得ることが可能であるが、しかしながら、その化合物または活性成分は、薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む薬学的処方物または薬学的組成物として存在することが好ましい。]
[0289] したがって、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を、その１つ以上の薬学的に許容可能なキャリアおよび／または予防的な成分とともに含む薬学的処方物をさらに提供する。そのキャリアは、その処方物の他の成分と適合性であるという意味、およびそのレシピエントにとって過度に有害でないという意味において、「許容可能」でなければならない。]
[0290] 薬学的処方物は、経口、直腸、経鼻、局所的（頬側および舌下を含む）、膣または非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に適するもの、または吸入、ガス注入もしくは経皮パッチによる投与に適した形状のものを含む。経皮パッチは、その薬物を薬物の分解が最小限の効率的な様式で吸収するために提供することによって、制御された速度で薬物を分配する。典型的には、経皮パッチは、放出ライナー（ｒｅｌｅａｓｅ ｌｉｎｅｒ）とともに、不浸透性の裏打ち層、単一の圧感接着剤および除去可能な保護層を含む。当業者は、当業者のニーズに基づいて所望の効果的な経皮パッチを製造するための適切な手法を理解し、認識するだろう。]
[0291] したがって、従来の佐剤、キャリアまたは希釈剤とともに本発明の化合物は、薬学的処方物およびその単位投薬量の形態に、ならびに固体（例えば、錠剤または満たされたカプセル）または液体（例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤、ゲルまたはそれらで満たされたカプセル）として（これらのすべてが経口使用に対するものである）か、直腸投与のための坐剤の形態でか；または非経口（皮下を含む）使用のための滅菌された注射可能な溶液の形態で、使用され得るような形態に、分類され得る。そのような薬学的組成物およびその単位剤形は、さらなる活性な化合物または成分を含むかまたは含まずに、従来の成分を従来の割合で含み得、そのような単位剤形は、使用が意図される１日投薬量の範囲に相応の任意の適当な有効量の活性成分を含み得る。]
[0292] 経口投与の場合、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であり得る。薬学的組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含む投薬量単位の形態で作製される。そのような投薬量単位の例は、従来の添加剤（例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン）；結合剤（例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン）；崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム）；および潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）を含む、カプセル、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁液である。活性成分は、組成物として注射によっても投与され得、ここで、例えば、食塩水、デキストロースまたは水が、適当な薬学的に許容可能なキャリアとして使用され得る。]
[0293] 本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは生理的に機能的な誘導体は、薬学的組成物において活性成分として、詳細にはＳ１Ｐ１レセプター調節因子（ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）として、使用され得る。用語「活性成分」は、「薬学的組成物」の文脈において定義され、一般に薬学的な利益を提供しないと認識され得る「不活性成分」とは対照的に、主要な薬理学的効果を提供する薬学的組成物の構成要素のことを意味すると意図される。]
[0294] 本発明の化合物を用いるときの用量は、広範な限界内で変動し得、そして慣習的かつ医師に公知のとおり、各個別の場合における個別の条件に調整されるべきである。それは、例えば、処置される疾病の性質および重症度、患者の状態、使用される化合物、または急性疾患の状態が処置されるのか、慢性疾患の状態が処置されるのか、もしくは予防が行われるのか、あるいは本発明の化合物に加えてさらなる活性な化合物が投与されるのか、に依存する。本発明の代表的な用量としては、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇおよび約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。特に、比較的多量、例えば、２、３または４用量が必要であると見なされるとき、その日のうちに反復投与が投与され得る。個体に応じて、また、患者の医師または介護者から適切であると考えられるとき、本明細書中に記載される用量から上方または下方に逸脱する必要があり得る。]
[0295] 処置において使用するために必要とされる活性成分、あるいはその活性な塩、溶媒和物もしくは水和物または誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変動し、また、究極的には、付き添いの医師または臨床医の裁量におけるものである。一般に、当業者は、モデル系、典型的には、動物モデルにおいて得られたインビボデータをヒトなどの別のものに外挿する方法を理解する。いくつかの状況において、これらの外挿は、単に、別のもの（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）と比較したときの動物モデルの重みに基づき得るが、しかしながら、しばしば、これらの外挿は、単純に重みに基づくのではなく、むしろ種々の因子を組み込む。代表的な因子としては、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および病状、疾患の重症度、投与経路、薬理学的な考慮（例えば、使用される特定の化合物の活性、有効性、薬物動態学的および毒物学的プロファイル）、薬物送達系が利用されるか否か、急性疾患状態が処置されるのかもしくは慢性疾患状態が処置されるのか、または予防が行われるのか、または本発明の化合物に加えて合剤の一部としてさらに活性な化合物が投与されるか否かが挙げられる。本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患状態を処置するための投与レジメンは、上に引用されたような種々の因子に従って選択される。したがって、使用される実際の投与レジメンは、広く変化し得るので、好ましい投与レジメンから逸脱し得、これらの典型的な範囲外の投薬量および投与レジメンが試験され得、必要に応じて本発明の方法において使用され得ることを当業者は認識するだろう。]
[0296] 所望の用量は、単一用量で、または適切な間隔、例えば、１日あたり２、３、４回またはそれ以上で、用量以下（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）にて投与される分割量として、便利に表され得る。用量以下自体が、例えば、いくつかのおおまかに間隔が開けられた別々の投与にさらに分割され得る。１日量は、特に、適切であるとみなされるような比較的大量が投与されるとき、いくつかの、例えば、２、３または４回の部分投与に分割される。適切である場合、個体の挙動に応じて、記載される１日量から上方または下方に逸脱する必要があり得る。]
[0297] 本発明の化合物から薬学的組成物を調製する場合、適当な薬学的に許容可能なキャリアは、固体、液体またはその両方の混合物であり得る。固体の形状の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、着香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。]
[0298] 散剤において、キャリアは、微粉化された活性な成分との混合物における微粉化された固体である。]
[0299] 錠剤において、活性な成分は、必要な結合能力を有するキャリアと適当な割合で混合され、そして所望の形状およびサイズに圧縮される。]
[0300] 散剤および錠剤は、様々なパーセンテージの量の活性な化合物を含み得る。散剤または錠剤における代表的な量は、０．５〜約９０パーセントの活性な化合物を含み得る；しかしながら、当業者は、この範囲外の量が必要であるときを承知しているだろう。散剤および錠剤に対する適当なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオバターなどである。用語「調製物」は、キャリアを含むかまたは含まない活性な成分が、キャリアによって囲まれていることによりキャリアと接しているカプセルを提供するキャリアとして封入材料を含む活性な化合物の処方物を包含すると意図される。同様に、カシェ剤および舐剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル、丸剤、カシェ剤および舐剤は、経口投与に適した固体の形態として使用され得る。]
[0301] 坐剤を調製する場合、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ろうが、はじめに融解され、活性な成分は、撹拌することによってその中に均質に分散される。次いで、融解した均一な（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）混合物を好都合なサイズの型に注ぎ込み、冷却することによって、凝固させる。]
[0302] 膣投与に適した処方物は、活性成分に加えて適切であると当該分野で公知であるようなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレーとして存在し得る。]
[0303] 液体の形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射用液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化され得る。注射可能な調製物、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤中または溶媒中、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌された注射可能な溶液または懸濁液でもあり得る。使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁化媒質として慣習的に使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドをはじめとした刺激の少ない任意の固定油が、使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製における用途が見出されている。]
[0304] したがって、本発明に記載の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による）のために製剤化され得、アンプル、予め満たされた注射器、少容量の点滴内に単位用量で、または保存剤が加えられている複数回用量容器内に、存在し得る。薬学的組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとり得、製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ）（例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤）を含み得る。あるいは、活性成分は、滅菌された固体の無菌的な単離によって、または使用前に適当なビヒクル、例えば、滅菌されたパイロジェンフリー水を用いて構成することが意図された、溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末の形態で存在し得る。]
[0305] 経口使用に適した水性処方物は、活性な成分を水に溶解するかまたは懸濁し、そして所望であれば適当な着色料、香味料、安定化剤および増粘剤を加えることによって、調製され得る。]
[0306] 経口使用に適した水性懸濁液は、微粉化された活性な成分を、粘稠性材料（例えば、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムまたは他の周知の懸濁剤）とともに水に分散することによって生成され得る。]

权利要求:

請求項1
式（Ｉａ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される化合物：であって、ここで：ｎは、０または１であり；Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群から選択される１つの置換基で必要に応じて置換されるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択される隣接する２つの基は、その両方が結合している原子と一体となって、１つまたは２つのハロゲン原子で必要に応じて置換される５員または６員のヘテロシクリル環を形成し；そしてＲ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、フルオロおよびクロロからなる群から選択される、化合物。
請求項2
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３およびＦからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項3
Ｒ３およびＲ４が、両方ともＨである、請求項１に記載の化合物。
請求項4
ｎが、１である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
請求項5
ｎが、０である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
請求項6
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択されるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択される隣接する２つの基が、その両方が結合している原子と一体となって、２つのハロゲン原子で必要に応じて置換される５員ヘテロシクリル環を形成する、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
請求項7
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択されるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択される隣接する２つの基が、その両方が結合している原子と一体となって、２つの酸素原子を含み、かつ２つのハロゲン原子で必要に応じて置換される、５員ヘテロシクリル環を形成する、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
請求項8
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択される、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
請求項9
Ｒ１が、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ピラゾール−１−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択される、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
請求項10
Ｒ２が、Ｈ、メトキシ、メチルおよびクロロからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
請求項11
Ｒ２が、Ｈである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
請求項12
Ｒ５が、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
請求項13
Ｒ５が、Ｈである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
請求項14
Ｒ６が、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イル、チオフェン−２−イルおよびピリジン−３−イルからなる群から選択される、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
請求項15
Ｒ７が、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
請求項16
Ｒ１が、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ピラゾール−１−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択され；Ｒ２が、Ｈ、メトキシ、メチルおよびクロロからなる群から選択され；Ｒ５が、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；Ｒ６が、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イル、チオフェン−２−イルおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そしてＲ７が、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。
請求項17
Ｒ１が、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ピラゾール−１−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択され；Ｒ２が、Ｈであり；Ｒ５が、Ｈであり；Ｒ６が、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イル、チオフェン−２−イルおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そしてＲ７が、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。
請求項18
Ｗが、ＣＲ５であり；Ｚが、ＣＲ６であり；そしてＸが、ＣＲ７である、請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物。
請求項19
Ｗが、ＣＲ５であり；Ｚが、ＣＲ６であり；そしてＸが、Ｎである、請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物。
請求項20
Ｗが、ＣＲ５であり；Ｚが、Ｎであり；そしてＸが、ＣＲ７である、請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物。
請求項21
式（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：であって、ここで：Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく、Ｚが、Ｎであるとき、Ｗは、ＣＲ５であり、そしてＸは、ＣＲ７であり；Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そしてＲ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項22
式（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：であって、ここで：Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく、Ｚが、Ｎであるとき、Ｗは、ＣＲ５であり、そしてＸは、ＣＲ７であり；Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｈ、メトキシ、メチルおよびクロロからなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；Ｒ６は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イル、チオフェン−２−イル，およびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そしてＲ７は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項23
式（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：であって、ここで：Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく、Ｚが、Ｎであるとき、Ｗは、ＣＲ５であり、そしてＸは、ＣＲ７であり；Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ピラゾール−１−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イル、チオフェン−２−イルおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そしてＲ７は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項24
式（ＩＩｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：であって、ここで：Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そしてＲ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項25
式（ＩＩｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：であって、ここで：Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、フルオロおよびヒドロキシルからなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そしてＲ７は、Ｈ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびテトラゾール−５−イルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項26
式（ＩＩｅ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：であって、ここで：Ｒ６は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そしてＲ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項27
式（ＩＩｅ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：であって、ここで：Ｒ６は、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そしてＲ７は、Ｈ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項28
式（ＩＩｇ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：であって、ここで：Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択され；そしてＲ６は、シアノまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
請求項29
式（ＩＩｇ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：であって、ここで：Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、フルオロおよびヒドロキシルからなる群から選択され；そしてＲ６は、シアノまたはジフルオロメトキシである、請求項１に記載の化合物。
請求項30
式（ＩＩｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：であって、ここで：Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；そしてＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項31
式（ＩＩｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：であって、ここで：Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメチル、ピラゾール−１−イルおよびモルホリノからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｈ、メトキシおよびメチルからなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；そしてＲ６は、Ｈ、メチルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項32
以下の化合物：２−（７−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（６−シアノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（３−シアノ−５−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（３−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（４−メチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（３−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（５−メチルピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（３−シアノ−４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；２−（７−（５−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；および２−（７−（５−（５−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項33
前記化合物のＣ（１）環炭素の立体化学が、Ｒである、請求項１から３２のいずれか１項に記載の化合物。
請求項34
前記化合物のＣ（１）環炭素の立体化学が、Ｓである、請求項１から３２のいずれか１項に記載の化合物。
請求項35
請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
請求項36
個体におけるＳ１Ｐ１レセプターに関連する疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要のある該個体に、治療有効量の請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
請求項37
個体におけるＳ１Ｐ１レセプターに関連する疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要のある該個体に、治療有効量の請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで、該障害は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、炎症性疾患または炎症性障害、癌、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中および挫瘡からなる群から選択される、方法。
請求項38
個体におけるＳ１Ｐ１レセプターに関連する疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要のある該個体に、治療有効量の請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで、該Ｓ１Ｐ１レセプターに関連する該障害は、微生物の感染もしくは疾患またはウイルスの感染もしくは疾患である、方法。
請求項39
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬物の製造における、請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
請求項40
リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、炎症性疾患または炎症性障害、癌、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中および挫瘡からなる群から選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬物の製造における、請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
請求項41
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬物の製造における、請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、該Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害が、微生物の感染もしくは疾患またはウイルスの感染もしくは疾患である、使用。
請求項42
治療によってヒトまたは動物の身体を処置するための方法において使用するための、請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物。
請求項43
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法において使用するための、請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物。
請求項44
リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、炎症性疾患または炎症性障害、癌、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中および挫瘡からなる群から選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法において使用するための、請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物。
請求項45
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法において使用するための、請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、該Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、微生物の感染もしくは疾患またはウイルスの感染もしくは疾患である、化合物。
請求項46
請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを混合する工程を包含する、組成物を調製するためのプロセス。